Paulus III bedrev en hämningslös nepotism. Hans huvudintresse var arkitektur och konst. Bl.a. lät han bygga Palazzo Farnese; Michelangelo fick fortsätta bygget av Peterskyrkan och utföra den stora målningen ”Yttersta domen” i Sixtinska kapellet. Inför Karl V och Frans I iakttog Paulus III en försiktig neutralitet. År 1538 exkommunicerade han Henrik VIII och lade England