Som komedienn etablerade sig Murphy med ”Clueless” (1995) och som rösten till en av huvudfigurerna (Luanne) i den animerade TV-serien ”King of the Hill” (1997–2009). Till hennes dramatiska filmer hör ”Stulna år” (1999), ”8 Mile” (2002) och ”Sin City” (2005). Hon var även verksam som musikartist.