Som privatsekreterare åt reformpartiet Acción Democráticas grundare Rómulo Betancourt avancerade Carlos Andrés Pérez snabbt och blev, då diktatorn Marcos Pérez Jiménez 1958 störtats och Betancourt valts till president, dennes inrikesminister med uppgift att bekämpa den Kubainspirerade gerillarörelsen.