Catherine Keener fick sitt genombrott först 1999 i den Oscarsnominerade, vasstungade birollen som Maxine Lund i ”I huvudet på John Malkovich”. Då hade hon med växlande framgång varit verksam i drygt femton år inom film och TV. Under den tiden gjorde hon några uppmärksammade rollinsatser i independentfilmer som ”Johnny Suede”