Kleopatra förmäldes 336 f.Kr. med sin morbror, kung Alexander av Epirus, och ledde regeringen där under hans krigståg i Italien. Som änka kom hon efter broderns död att spela en viktig roll i diadokernas strävan efter dynastisk legitimitet; bland dem som begärde hennes hand var Perdikkas, Lysimachos, Kassandros och Antigonos.