Manfredi fick sitt skådespelargenombrott på 1960-talet i komedier och farser. Med Per grazia ricevuta vann han 1971 priset för bästa regidebutantfilm vid Cannesfestivalen. En svensk publik minns Manfredi bäst för rollerna i ”Pinocchios äventyr” (1972), ”Vi som älskade varann så mycket...” (1974) och ”Fula, skitiga och elaka” (1976).