O’Brien arbetade i radio och på scen innan han uppmärksammades i filmen ”Ringaren i Notre Dame” (1939). Efter huvudroller i film noir-klassiker som ”Hämnarna” (1946), ”Glödhett” (1949) och ”Lysande gift” (1950) blev han en respekterad karaktärsaktör i filmer som ”Barfotagrevinnan” (1954; Oscarsbelönad biroll), ”Mannen som sköt Liberty Valance” (1962), ”7