Welles var främst specialist på frågor som rörde Latinamerika och en stark förespråkare för Roosevelts Good Neighbor Policy (’Goda grannens politik’). Han deltog även vid toppmötet mellan Roosevelt och Churchill 1941, där han medverkade vid utarbetandet av den s.k. Atlantdeklarationen. Han skrev en lång rad böcker om utrikespolitiska frågor.