Hershko deltog i tidiga undersökningar som visade att nedbrytning av cellproteiner kan kräva metabolisk energi (ATP), något som kontrasterade mot den tidigare uppfattningen att proteinnedbrytning försiggick utan biologisk styrning. I samarbete med Aaron Ciechanover och Irwin Rose studerade Hershko under en följd av år reglerande mekanismer som deltar i nedbrytningen