Dess historia går tillbaka till 1529, då Frans I lät framstående humanister föreläsa utanför och i opposition mot det kyrkligt inriktade Parisuniversitetet. Verksamheten utvidgades efterhand, och inrättningen hade genom århundradena olika namn, tills den under restaurationen fick sin nuvarande benämning. Föreläsarna vid Collège de France, i dag ca 50 personer,