Sinise hörde till grundarna av Steppenwolf Theatre Company i Chicago och var etablerad teaterman när han 1988 filmregidebuterade med bondedramat Sista utvägen. Han kritikerhyllades för Steinbeckfilmatiseringen Möss och människor (1992; även huvudroll) och svarade därefter för starka rollprestationer i ”Forrest Gump”, som invalidiserad krigsveteran, i huvudrollen i TV-serien