Området upptar en del av den vidsträckta inlandsplatån i Mexiko och har en medelhöjd av 1 800 meter över havet. Guanajuatos norra del utgörs av ett bergigt landskap, medan den södra delen består av en bördig slätt, där jordbruk bedrivs (majs, vete och havre). Guanajuato avvattnas av Lermafloden med tillflödena Turbio