Isaias Afwerki föddes i Asmara. Han studerade till ingenjör i Addis Abeba men avbröt utbildningen och anslöt sig 1966 till Eritreas befrielsefront. Afwerki fick sin militärutbildning i Kina, och när han återvände blev han en av ledarna för befrielsefronten. Han var med om att grunda Eritreanska folkets befrielsefront 1977, och 1987