Efter faderns död var Manfred 1250–52 regent av Sicilien för Konrad IV:s räkning. Vid Konrads död 1254 återtog Manfred makten och kröntes 1258 till kung. Som ledare för ghibellinerna fick han stort inflytande även i norra och mellersta Italien. Påven såg Manfred som ett hot och erbjöd Siciliens krona åt