Patricia Clarkson fick sin skådespelarutbildning på Yale School of Drama innan hon 1986 påbörjade sin teaterkarriär på Broadway. Året därpå filmdebuterade hon i Brian De Palmas ”De omutbara”, följd av ”Dödsspelet” (1988), där hon spelade den kvinnliga huvudrollen mot Clint Eastwoods ”Dirty Harry” Callahan.