Caldera blev kongressledamot vid 25 års ålder. År 1946 bildade han Comité de Organización Política Electoral Independiente, COPEI, ett av Venezuelas två dominerande partier. Caldera bröt dock med detta 1991 och företrädde vid presidentvalet 1993 en samling oppositionspartier. År 1998 förlorade han presidentvalet till Hugo Chávez. Som politiker förespråkade Caldera