Nelson inledde karriären i föräldrarnas radio- och TV-program, vilket 1957 ledde till genombrott med debutsingeln ”I’m Walkin’ ”. Fram till slutet av 1960-talet hade han kommersiella framgångar med låtar som ”Poor Little Fool”, ”Travelin’ Man” och ”Hello Mary Lou”. Därefter gjorde Nelson pionjärinsatser inom countryrocken.