Burton blev berömd i sin samtid och för eftervärlden med The Anatomy of Melancholy (1621), en utläggning, närmast i form av fristående essäer, av svårmodets väsen, orsaker och bot. Verket är skrivet i samma enkla stil som Bacons essäer och ger prov på en stor beläsenhet, med talrika allusioner