Tweedy var 1987–94 medlem i gruppen Uncle Tupelo, vars debutalbum No Depression (1990) fick ge namn åt den rockinfluerade subgenre inom countrymusiken som blev populär på 1990-talet. Efter gruppens upplösning bildade den andre sångaren och låtskrivaren, Jay Farrar (född 1966), bandet Son Volt medan Tweedy och resten av medlemmarna