Hela flodens lopp rinner inom Papua Nya Guinea, men en mindre del utgör gräns mot den indonesiska delen av Nya Guinea. Fly River mottar tillflödet Strickland, innan den svänger mot sydväst och faller ut i Papuabukten genom en trattformad vik med kraftiga tidvattenströmmar. Koppargruvor sprider föroreningar i vattnet.