Manuel, som var kusin till Johan II, var Portugals förste enväldige kung. Vid trontillträdet fördrev han judar och muslimer. Han försökte förgäves ena Pyreneiska halvön under portugisisk överhöghet, bl.a. genom att i följd gifta sig med två döttrar till Ferdinand II av Aragonien och Isabella I av Kastilien. Under Manuels regeringstid