De Santis arbetade under flera år som kameraoperatör åt bl.a. Gianni Di Venanzo och fick ta över dennes arbete som fotograf i Rosis ”Sanningens ögonblick” (1964). Han arbetade sedan med regissörer som Bresson, Scola och Visconti och Oscarsbelönades för fotot i Zeffirellis ”Romeo och Julia” (1968).