Khatami är utbildad i teologi och filosofi i Qom och Esfahan och var tidigt politiskt aktiv mot shahen. Åren 1982–92 var han kulturminister, en post han fick lämna då han ansågs vara alltför liberal. Khatami var rådgivare till president Rafsanjani innan han i maj 1997 med överväldigande majoritet blev vald till president.